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ADC的火热新战场,Trop2 靶点繁荣背后

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等待着Trop2靶点的会是怎样一个未来?关于这个问题,似乎没人说得清。毕竟,当下的Trop2 ADC领域充满割裂。

一面,是狂飙的Trodelvy。

即便外界对这个全球首款Trop2 ADC药物争议满满,有人觉得它的效果有待加强,还有人觉得它的安全性不够完美。但这一切都没能阻止Trodelvy的狂飙,二季度Trodelvy销售额2.6亿美元,同比增长63%。

另一面,是让人大失所望的DS-1062。

与ADC王者DS-8201一脉相传的DS-1062,此前被市场寄予了厚重的希望。人们希望它能像DS-8201一样,颠覆非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。但现实的情况是,目前无论是从疗效还是从安全性上来看,DS-1062的表现都无法满足人们的想象。

在这样割裂的局面下,Trop2的前路是陷阱还是馅饼,无人知晓。

唯一确定的是,作为HER2之后ADC最为火爆的靶点之一,TROP-2已经吸引了全球大大小小无数的药企入局,这必将是一场残酷的竞争。

/ 01 / 无法忽视的毒性问题

7月初,阿斯利康/第一三共研发的TROP2 ADC产品DS-1062用于晚期NSCLC患者的III期临床试验达到PFS主要终点。

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面对这项“积极结果”,投资者们却不买账,第一三共股价跌幅高达15%,为2008年以来最大盘中跌幅;阿斯利康股价大跌8%,市值蒸发195亿美元。

这背后,最关键的问题之一便是安全性,不仅间质性肺炎又被提及,而且在DS-1062的临床中观察到一些5级不良事件,也就是说,有患者因为药物的不良反应而身亡。

ADC药物的设计初衷,是将毒性药物递送至特定细胞,以克服传统化疗药物治疗窗窄、毒性大的问题。

但是现实很丰富,理想很骨感。现实中再强大的药物也不可能做到完美,在展示出惊人疗效的同时,ADC药物毒性问题无法令人忽略。

拿HER2 ADC药物DS-8201来说,其对抗乳腺癌的效果固然强悍,但它所存在的间质性肺炎副作用也一直为人诟病。

在热门靶点TROP2中,安全性问题同样不可忽略。

除了前文提到的DS-1062,吉利德的Trop2 ADC药物Trodelvy的表现也难以令人满意。

在ASCENT研究中,其3级以上不良反应发生率达到45%,其中主要三级不良反应为疲劳(52%)、恶心(62%)、腹泻(65%)、中性粒细胞减少(64%)。中性粒细胞减少和腹泻这两项副作用,更是被FDA标上了黑框警告。

对比之下,科伦博泰的SKB264在三阴乳腺癌2期临床试验中的安全性表现,看起来要更稍好一些。

具体来说,55.9%的患者报告了3级及以上的治疗相关不良事件,其中最常见的是中性粒细胞计数减少(23.7%)、贫血(20.3%)、血小板计数减少(16.9%)。

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虽然SKB264血液毒性同样不算低,不过在这项临床试验中没有发生因TRAE导致的死亡,也没有观察到间质性肺炎的发生。

值得一提的是,除了常见的血液毒性,不少Trop2 ADC在临床试验中还出现了口腔炎、皮疹、眼毒性等副作用。

例如,Trodelvy在ASCENT临床试验中9%的患者出现了皮疹、5%的患者出现眼毒性;恒瑞医药的SHR-A1921更是在一期临床试验中,就出现了4例剂量限制性毒性,均为3级口腔炎。

这些副作用的出现或许是因为,TROP2不仅在在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多癌种正常表达,还在乳腺、子宫颈、前列腺、皮肤、胃、胸腺等大量正常人组织中表达。其中,TROP2覆盖大的区域,比如皮肤、口腔黏膜受到药物脱靶影响较大,也就容易出现口腔炎、皮疹等副作用。

也是由于Trop2在正常组织的广泛表达决定了,针对Trop2的药物研发需要尽量加将药物靶向递送至恶性组织,控制脱靶情况的发生,以尽量减少对表达高水平Trop2的正常组织的潜在毒性。这,显然还是一个不小的挑战。

除了安全性,TROP2靶点面对的一个考验在于疗效问题。

/ 02 / 疗效的上限是多少

作为被全球药企追捧的热门靶点,TROP2显然不能仅满足于屈居三阴性乳腺癌一隅,能否成功向乳腺癌、肺癌这些大癌种进军,决定了其能否扛起在HER2之后的ADC领域第二杆大旗。

今年2月,吉利德的Trodelvy拿下了治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌这一适应症。这本该是一件好事。不过,DS-8201的不断发力,让Trodelvy在这一领域的未来充满了未知的色彩。

DS-8201正在布局HER2低表达患者,而由于HER2低表达患者此前属于HER2阴性患者群体的一部分,因此,DS-8201与Trodelvy的目标人群存在重叠。

虽然在临床试验中,Trodelvy患者选择比DS-8201更加后线,二者数据并不能直接比较。但未来,随着二者一同将进入更前线的HER2阴性乳腺癌治疗领域,届时真正的较量将会到来。

事实上,在7月份DS-8201已经开展了针对HR+、HER2低表达或阴性的乳腺癌三期临床试验,二者免不了要经历一场面对面的较量。面对来势汹汹的DS-8201,在这场战争中,Trodelvy能否获得胜利还是个未知数。

在肺癌领域,TROP2靶点面临的考验同样不小。

目前,肺癌领域已有Trodelvy、DS-1062和SKB264三款进入三期临床的Trop2 ADC药物。不过,从目前的数据来看,这三款药物的表现,尚不能彻底颠覆肺癌领域的格局。

在非小细胞肺癌领域,与目前的标准疗法多西他赛患者无进展生存期 (PFS) 仅4个月的效果相比,Trodelvy带来的改善仍不明显。

在此前的临床1/2期试验中,针对54例经Trodelvy治疗的NSCLC患者(中位数接受过3线的治疗),所有患者的ORR(客观缓解率)为19%、mDOR(中位缓解持续时间)为6个月、mPFS(中位无进展生存期)为5.2个月、mOS(中位总生存期)为9.5个月。

此前备受期待的DS-1062,针对肺癌的表现同样无法令人满意。

虽然与多西他赛相比,DS-1062针对晚期NSCLC的三期临床数据,在PFS这一主要终点上,显示出统计学上的显著改善。不过,在肿瘤药物的金标准总生存期(OS)这一主要终点上,数据尚未成熟,还需要时间观察。

这也意味着,相较于多西他赛,DS-1062目前还没能展现出OS优势。

相比之下,SKB264在肺癌的早期临床数据似乎更值得期待。

SKB264公布的1/2期临床实验结果显示,在入组的43例NSCLC患者中(76%接受过2线以上治疗),39例可评估疗效,ORR为43.6%,mDOR为9.3个月,mOS尚未达到;在20例EGFR突变患者中,ORR为60%、mDOR为9.3个月、mPFS为11.1个月。

若仅从数字来看,SKB264的表现最突出。当然,三者并非头对头临床试验,SKB264针对肺癌表现如何,还需要更多的成熟临床数据来验证。

总体来看,在乳腺癌和非小细胞肺癌这两个大癌种领域,Trop2 ADC还需要不断证明自己的实力。

/ 03 / 向前一步是馅饼还是陷阱

HER2 ADC之后,国内药企正争相抢占Trop2 ADC高地。

据不完全统计,目前国内在研的Trop2 ADC已达十余款,分别来自于科伦博泰、君实生物、诗健生物、复旦张江、多禧生物、映恩生物、迈威生物、百利天恒。其中进度最快的是科伦博泰。

8月14日,科伦博泰的SKB264治疗局部晚期、复发或转移性三阴乳腺癌的三期临床试验达到主要终点。这也是国内首个达到三期临床的Trop2 ADC。

可以看到,尽管Trop2 ADC的安全性和和有效性面临着不小的挑战,但这并未影响国内药企布局的热情。

这也不难理解,即便在目前仅拿下了HR+/HER2-转移性乳腺癌、转移性三阴乳腺癌、晚期膀胱癌这三个适应症的情况下,吉利德的Trodelvy销售额仍然获得了不错的增长。吉利德最新的二季报显示,Trodelvy销售额同比增长63%,达到2.6亿美元。

若是Trop2 ADC能继续乘风破浪,拿下非小细胞肺癌领域,未来必然会获得更大的想象空间。

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况且,相比于HER2靶点,Trop2靶点的竞争格局较为缓和,目前全球范围内仅有Trodelvy一款产品获批上市。Trodelvy虽有先发优势,但无论从安全性还是有效性来说,其产品都存在着升级的空间;而另一款潜力产品DS-1062,目前看上去也未必能延续DS-8201的强势。这样看来,Trop2 ADC的竞争格局未定,国产Trop2 ADC仍有希望。

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不过,不能忽略的一点是,在面临着疗效和安全性的双重考验之下,Trop2 ADC的未来也充满着不确定性。

事实上,国内入局研发的药企中,百奥泰已经放弃了第一代Trop2 ADC的研发,而诗健生物、复旦张江的产品虽然在2021年就已经进入临床,但目前进度仍停留在临床一期阶段。

从这些药企的表现,我们也不难发现,Trop2 ADC药物的研发并不会太轻松。

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面对Trop2靶点的诱惑,向前一步到底是馅饼还是陷阱呢?

       原文标题 : ADC的火热新战场,Trop2 靶点繁荣背后